Нейрофиброматоз начальная стадия. Характерные признаки нейрофиброматоза у детей

Нейрофиброматоз (синонимы: нейрокутанная болезнь, синдром Реклингхаузена, факоматоз, болезнь Реклингхаузена, невриноматоз, нейриноматоз центральный и периферический) – наследственное нейроэктодермальное заболевание из группы факоматозов, характеризующееся общим нарушением обмена веществ и возникновением доброкачественных опухолевидных образований (нейрофибром) по ходу нервных стволов либо в местах их разветвлений.

При этой полисиндромной болезни наблюдаются пороки развития нервной системы, костей, кожи, глаз, слуха, ряда внутренних органов, возможны слабоумие или деформация позвоночного столба.

Признаки заболевания немного чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин, хотя эта разница невелика.

Нейрофиброматоз у детей в основном обнаруживается в первые месяцы жизни или в раннем детском возрасте, реже в более позднее время – у подростков в пубертатном периоде либо уже у взрослых людей.

Этиология и патогенез

Практически в половине случаев болезнь Реклингхаузена возникает из-за мутации в 17-й и 22-й хромосомах. Результатом становится перестройка то или иной хромосомы, вернее определенного ее гена, отвечающего за подавление чрезмерного роста клеток, что приводит к недостаточному синтезу некоторых белков либо полной отмене их выработки.

В итоге происходит сбой процессов роста клеток в сторону патологического деления. Нарушается дифференцировка и пролиферация шванновских клеток, меланоцитов, эндоневральных фибробластов. Это является причиной формирования множественных доброкачественных опухолей не только на коже, но и на внутренних органах, а также слизистых.

На остальные 50% случаев приходится врожденная генная аномалия с аутосомно-доминантным типом наследования. Если один из родителей имеет генную мутацию, то вероятность рождения ребенка с врожденным невриноматозом составляет 50%. Если носителями аномалии гена являются оба родителя, риск рождения ребенка с нейриноматозом возрастает до 66,7%.

Опухолевые образования на коже состоят из пигментных клеток и соединительной ткани. Вдоль нервных стволов формируются неврофибромы либо невриномы, которые произрастают из оболочек нервов. Опухоли разных размеров появляются на внутренних органах, в том числе паренхиматозных.

Поражение печени обусловлено появлением на коже пигментных пятен, жировых бляшек, расширенных в виде кист сосудов.

Поражение обоих глаз при факоматозе сетчатки проявляется возникновением на радужке пигментных пятен – гамартом (узелков Лиша), что приводит к сильному снижению зрения.

Классификация

Всего насчитывается 7 форм или типов болезни.

Основные типы нейрофиброматоза:

1. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), или периферическая форма – классический тип заболевания, выявляемый у одного из 3–4 тыс. новорожденных. В основе патологического процесса лежит поломка гена, находящегося в 17-й хромосоме.
2. Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), известный как центральная форма, диагностируется в 10 раз реже, чем 1 тип, то есть у каждого 50 тыс. новорожденного. За развитие заболевания отвечает аномалия гена, картированного в 22-й хромосоме.

Среди других типов стоит отметить нейрофиброматозы 3 и 4 типа, являющиеся редко встречающейся формой болезни, характеризующейся формированием двухсторонних невром слухового нерва, нейрофибромами на ладонях, пигментацией кожи в виде относительно больших пятен, имеющих цвет кофе с молоком, опухолями из арахноидального эндотелия, но без гамартом на радужке.

Клинические проявления

Симптомы нейрофиброматоза многообразны. Особенностью болезни является последовательность возникновения проявлений относительно возраста пациента. После рождения и в последующие несколько лет возможно наличие только крупных пятен и подкожных нейрофибром. В более позднем возрасте (от 5 до 17 лет) возможна деформация скелета, другие выраженные признаки нейрофиброматоза.

Первым признаком болезни является появление пигментных пятен на теле. Родителей должны насторожить обнаруженные у ребенка пятнышки на коже, похожие на веснушки, но располагающиеся в нехарактерных местах: в подмышечных впадинах или области паха, под коленками, на конечностях, шее. Нередко их диаметр составляет 1,5 см и более. Безболезненные пигментированные пятна окрашены молочно-кофейный цвет, хотя могут встречаться синюшные, фиолетовые и даже депигментированные участки.

Второй характерный признак – развитие множества неврином и нейрофибром периферических нервов, возникающих при периферической форме нейрофиброматоза. Опухоли, подобные грыжевым выпячиваниям, локализуются на коже и/или под кожей туловища, конечностей, лица, головы, шеи. Представляют собой округлые подвижные узелки, иногда на ножке, размером от 1–2 см, в отдельных случаях масса гигантских нейрофибром доходит до 2 кг и более.

Каждое образование окрашено интенсивнее, чем кожа вокруг него. Имеет или плотную, или мягкую консистенцию. На верхушке опухоли возможен рост волос. При надавливании на такую опухоль палец проваливается «в пустоту». Как правило, подкожные нейрофибромы достаточно твердые, болезненные при пальпации. Они разрастаются по ходу проксимальных ветвей нервов.

Кожные нейрофибромы затрагивают дистальные нервные ветви, располагаются на поверхности кожи, напоминая маленькие кнопки. Плексиформные опухоли наиболее опасны, так как они формируются крупные нервные стволы, прорастая в толщу костей, мышц и во внутренние органы. Такие нейрофибромы больших размеров сдавливают органы, приводят к деформации скелета. У больных нейрофиброматозом 1 типа высок риск малигнизации (озлокачествления клеток) опухолевых образований в нейрофибросаркомы, опухоли Вильмса, ганглиоглиомы и т. д.

Появление и рост опухолей сопровождается субъективными ощущениями, такими как покалывание кожи, зуд, «беганье мурашек», другие виды нарушения чувствительности. Гормональная перестройка в организме во время гестации и после родов, в пубертатный и постклимактерический периоды, а также тяжелые травмы, перенесенные заболевания стимулируют рост и увеличение количества нейрофибром.

Другой важный для диагностики признак – узелки Лиша, или гамартомы на радужке глаз. Выявляются у 94% пациентов с болезнью Реклингхаузена на сетчатке глаз в виде маленьких пигментных пятен желтовато-коричневого цвета.

Появление опухолей зрительного нерва, нарушающих работу зрительного анализатора, провоцирует развитие экзофтальма, глаукомы, в итоге приводя к частичной потере зрения. Формирование неврином из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку слухового нерва, приводит к двухсторонней потере слуха.

Нарушения зрения характерны для НФ1, а слуха – для НФ2. Рост невриномы на терминальных ветвях стволов нервов затрудняет отток лимфы, заканчиваясь развитием лимфедемы, проявляющейся увеличением объема конечности – «слоновостью».

При центральной форме болезни поражение черепно-мозговых нервов и спиномозговых корешков происходит за счет появления глиом и менингиом. Клиническая симптоматика поражения нервной системы зависит от размера образований, степени сдавления ими головного либо спинного мозга. Может отмечаться потеря чувствительности или речи, нарушение равновесия при сохранении двигательной функции, наблюдаться проявления поражения лицевых нервов.

Часто нейриноматоз сочетается с асимметрией черепа либо конечностей, сколиозом и другими аномалиями развития скелета. Также возможна умственная отсталость, гинекомастия , эпилептические припадки, преждевременное половое созревание. Вследствие поражения сосудов развивается артериальная гипертензия, клеточная гиперплазия мелких сосудов внутренних органов и мозга, стеноз легочной и почечной артерий.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена 3 типа отличается от 1 и 2 типа наличием нейрофибром на ладонях. Для 4 типа характерно большое количество кожных опухолей, для 5 типа (сегментарного) – нейрофибром и/или пигментированных пятен, а для 6 – наличие только пигментных пятен при отсутствии опухолевых образований, которые появляются во взрослом возрасте – после 20 лет.

Видео

Диагностика нейрофиброматоза

Для подтверждения диагноза важно физикальное обследование пациента, включающее визуальный осмотр, пальпацию, аускультацию, сбор анамнеза с дальнейшим анализированием имеющейся клинической картины.

Для установки диагноза нейрофиброматоза 1 типа необходимо не менее двух нижеперечисленных диагностических критериев:

• наличие не менее 5 или 6 пигментных зон, диаметром < 5 мм у маленьких детей и < 15 мм у взрослых;
• большое скопление маленьких пятен в паховой и/или подмышечной области;
• единичная плексиформная нейрофиброма либо две и более кожных или подкожных опухолей;
• обнаружение медленно развивающейся глиомы зрительного нерва;
• наличие двух и более гамартом радужки;
• выраженные костные деформации;
• выявленный невриноматоз у одного из близких родственников.

Подозрение на болезнь Реклингхаузена II типа возникает при обнаружении двух и более следующих признаков:

• одна или несколько нейрофибром;
• более одной менингиомы и такого же количества глиом;
• наличие одной и более шванномы, в том числе спинальной;
• помутнение хрусталика;
• обнаружение ювенильной задней субкапсулярной катаракты.

Диагноз окончательно устанавливается по результатам этих исследований:

• МРТ или КТ позвоночного столба, головного мозга, внутренних органов. Эти обследования необходимы для определения точной локализации и размеров опухолей.
• рентгенография черепа или позвоночника делается для выявления аномалий скелета;
• методики диагностики остроты слуха:
• тест Вебера;
• аудиометрия;
• электрокохлеография;
• импедансометрия.
• лабораторная диагностика, включающая исследования крови, а также для исключения малигнизации опухолей гистологию биоптата.

После консультации офтальмолога вероятно потребуется ряд профильных исследований:

• оптическая когерентная томография;
• офтальмоскопия;
• биомикроскопия и т. д.

Лечение нейрофиброматоза

Пока, к сожалению, болезнь является неизлечимой. Но приостановить процесс, исправить косметические дефекты возможно. Схема симптоматического лечения подбирается индивидуально для каждого больного и зависит от его возраста, выраженности симптоматики, типа нейрофиброматоза, размера и количества опухолей.

Медикаментозная терапия предусматривает назначение препаратов, восстанавливающих обменные процессы в организме, регулирующих скорость деления клеток. С этой целью показан прием кетотифена, фенкарола, тигазона, аевита, а также инъекции лидазы.

Опухоли крупных размеров, особенно сдавливающие соседние органы и ткани подлежать хирургическому удалению. Объем операции определяется исходя из месторасположения, размеров, количества опухолевых образований, оценки степени нарушений функций, возраста пациента. Если требуется удаление вестибулярных шванном, но имея большие размеры они растут медленно, то во избежание развития полной глухоты после операции возможно удаление только части образования либо отказ от операции.

Для коррекции внешних дефектов широко используется пластическая хирургия, значительно облегчающая жизнь больным. Альтернативой хирургическому лечению является лазерная терапия, эффективная при устранении кожных нейрофибром небольших размеров (точечных). Под воздействием лазера доброкачественное новообразование, размягчаясь, становится желеобразным. После его удаления на коже остается еле заметный рубец, после лечения косметическими средствами становящийся незаметным.

Применение радиотерапии предусматривает воздействие излучения на клетки опухолей для блокировки их роста и деления. Такое лечение нейрофиброматоза показано при множественных нейрофибромах, а также в сочетании с курсами химиотерапии при их озлокачествлении.

Нейрофиброматозы – это нейрокожные синдромы, которые характеризуются сочетанием поражения нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Выделяют два основных типа этого синдрома – 1 тип (нейрофиброматоз Реклингхаузена) и 2 тип (билатеральная слуховая невринома). Наиболее распространенной формой нейрофиброматоза является нейрофиброматоз Реклингхаузена (1 тип). Он встречается с частотой 1 случай на 2500 населения. 2тип нейрофиброматоза встречается гораздо реже – 1 случай на 30 000 населения. Оба типа синдрома одинаково часто встречаются как у мужчин, так и у женщин.

Главной причиной возникновения нейрофиброматоза является мутация человеческих генов

Общей причиной возникновения первого и второго типов нейрофиброматоза является мутация генов, подавляющих опухолевый рост. Оба типа нейрофиброматоза являются наследственными заболеваниями, которые наследуются по аутосомно – доминантному пути. Это означает, что в случае наличия заболевания у одного из родителей, вероятность рождения ребенка с этим синдромом составляет 50%.

Ген, являющийся причиной возникновения 1 типа синдрома, расположен на 17 хромосоме. Его особенностью являются огромные размеры, что способствует образованию новых мутаций гена. Ген, являющийся причиной возникновения 2 типа синдрома, расположен на 22 хромосоме. Он также подвержен мутациям.

Симптомы нейрофиброматоза 1 типа фото

Нейрофиброматоз 1 типа проявляется широким спектром симптомов:

• Кожные проявления — чаще всего встречаются пятна цвета кофе с молоком с четко очерченными границами. Эти пятна могут возникать у детей либо с рождения, либо в раннем возрасте. Их число и размер увеличиваются с возрастом и являются одним из диагностических критериев нейрофиброматоза. По своему строению пятна представляют скопления пигментных клеток – меланоцитов. Другим характерным кожным симптомом нейрофиброматоза является появление веснушчатых высыпаний, которые представляют собой не истинные веснушки, а маленькие, сгруппированные многочисленные «кофейные» пятна. Они локализуются в подмышечных впадинах, в паховых областях и подколенных ямках. Их появление провоцируют опрелости, трение одежды о кожу.
• Нейрофибромы – один из основных симптомов нейрофиброматоза 1 типа. Они могут быть кожными (затрагивают дистальные ветви кожных нервов, располагаются поверхностно и по форме напоминают кнопки), подкожными (вовлекают более проксимальные ветви нервов, часто вызывают болевой синдром, болезненны при прощупывании), плексиформными (затрагивают крупные ветки нервов, прорастают в толщу мышц, костей и внутренних органов, могут перерождаться в нейрофибросаркомы).
• Пигментированные гемартомы радужки (узелки Лиша) – важный диагностический признак нейрофиброматоза 1 типа, выявляемый на радужной оболочке глаза при обследовании щелевой лампой. Они не вызывают никаких жалоб у пациентов.
• Поражение скелета – часто встречается односторонняя дисплазия крыла основной кости. Следующим частым костным проявлением нейрофиброматоза у детей является псевдоартроз дистального отдела лучевой или большеберцовой кости, который зачастую не диагностируется вовремя. Другим костным проявлением нейрофиброматоза является дистрофический сколиоз, затрагивающий нижние шейные и верхние грудные позвонки. Для него характерно развитие в раннем детском возрасте и быстрое прогрессирование, развитие менингоцеле (мозговых грыж). Для детей с нейрофиброматозом 1типа характерна макроцефалия, являющаяся одним из диагностических критериев заболевания.
• Поражение нервной системы — патологический процесс затрагивает как центральные, так и периферические ее отделы. Поражение головного мозга проявляется головными болями, задержкой психического развития у детей, эпилептическими приступами, расстройством памяти, внимания, нарушениями речи. Наиболее часто встречаемой интракраниальной опухолью при 1 типе синдрома является глиома зрительных путей, которая длительно протекает бессимптомно, а затем приводит к нарушениям зрения и болям. Эта опухоль иногда может спонтанно регрессировать. Поражение периферической нервной системы проявляется болью, зудом и чувствительными нарушениями в зоне иннервации пораженных нервов.
• Поражение сосудов – характерно развитие клеточных гиперплазий в мелких сосудах мозга и внутренних органов. Возможно также поражение крупных сосудов.

Симптомами нейрофиброматоза 2 типа являются ожные шванномы, катаракта, кофейные пятна

Основными проявлениями, отличающими его от 1 типа нейрофиброматоза, являются:

• Двусторонние вестибулярные шванномы (опухоль из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку нерва)
• Кожные и спинальные шванномы
• Ювенильная катаракта
• Отсутствие узелков Лиша
• Небольшое количество «кофейных» пятен.

При 2 типе нейрофиброматоза у пациентов преобладают шванномы, менингиомы и эпиндимомы. Симптомами шванномы слухового нерва являются потеря слуха и шум в ушах, которые могут встречаться даже у маленьких детей. Специфическим симптомом этой опухоли является утрата ориентации при нырянии под воду, в связи с чем, существует повышенная угроза утопления. Кожные шванномы имеют вид папул с неровной поверхностью. Рост волос над ними сохранен.

У детей с нейрофиброматозом 2 типа часто встречаются опухоли спинного мозга. Для нейрофиброматоза 2 типа характерна специфическая локализация нейрофибром – на ладонях и в области носогубных складок.

Часто у пациентов со 2 типом синдрома встречаются катаракты, которые могут быть врожденными, но чаще возникают в юношеском возрасте.

Катаракты могут вызывать потерю зрения, что наблюдается у 75% пациентов с нейрофиброматозом 2 типа.

Диагностика

Постановка диагноза и способы диагностирования болезни

Нейрофиброматоз 1 типа диагностируют на основании клинической картины заболевания и данных семейного анамнеза. Для диагностики нейрофиброматоза 2 типа используют МРТ с целью раннего обнаружения опухолей (шванном, менингиом, слуховых неврином). При синдроме 2 типа всем пациентам рекомендовано МРТ – исследование всего спинного мозга для выявления асимптомных опухолей.

Все пациенты с нейрофиброматозом 2 типа должны обязательно обследоваться на наличие неврином слухового нерва, даже в том случае, если у них отсутствуют нарушения слуха.

Лечение нейрофиброматоза производится только хирургическим путем

Тактика лечения при нейрофиброматозах зависит от их клинических проявлений. Крупные нейрофибромы, которые сдавливают близлежащие анатомические образования, приводя к расстройству их функций, подлежат удалению. При решении вопроса об оперативном вмешательстве, помимо учета степени функциональных нарушений, учитывают число, размеры опухолей и возраст пациента. При лечении вестибулярных шванном учитывают состояние слуха.

Если опухоль отличается медленным ростом или имеет большие размеры, то ее или частично резецируют, или решение об оперативном лечении отклоняют и пациента наблюдают в динамике. Такая тактика в этом случае диктуется опасностью развития глухоты после оперативного лечения.

Каков прогноз при заболевании?

Надежных прогностических критериев, которые смогли бы предсказать течение заболевания, при нейрофиброматозах нет. При нейрофиброматозе 1 типа продолжительность жизни укорочена лишь при раннем развитии плексиформных нейрофибром.

У всех остальных больных продолжительность жизни, как правило, не отличается от средней продолжительности жизни в популяции. Наличие нейрофиброматоза 2 типа также не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни. Темп роста вестибулярных шванном, как правило, медленный. В редких случаях встречается их быстрое увеличение.

Видео

Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.

Рисунок 1. Множественные нейрофибромы

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5-15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

Нейрофиброматоз представляют собой группу генетических заболеваний, которые вызывают рост опухолей в нервной системе. Опухоли возникают в поддерживающих клетках, которые составляют нерв и миелиновую оболочку (тонкую мембрану, которая окружает нервы), а не нервные клетки, которые фактически передают сигралы. Тип опухоли, которая развивается, зависит от типа поддерживающих клеток.

Ученые систематизировали заболевания на три типа: тип нейрофиброматоза 1-го типа (NF1, также известный как болезнь фон Реклингхауза), нейрофиброматоз типа 2 (NF2) и тип, который когда-то считался вариацией 2 типа, но теперь выделяется в отдельный тип - шванноматоз. По статистике примерно у одного из 100 000 людей имеется заболевание нейрофиброматоза, которое встречается у обоих полов и у всех рас.

Наиболее распространенными нервно-ассоциированными опухолями при являются нейрофиброматозе 1-го типа являются нейрофибромы (опухоли периферических нервов), тогда как шланномы (опухоли, которые начинаются в клетках Шванна, которые помогают формировать миелиновую оболочку) наиболее распространены при нейрофиброматозе 2-го типа и шванноматозе. Большинство опухолей доброкачественны, хотя иногда они могут стать раковыми.

Эти опухоли все еще не полностью изучены, но, по-видимому, их причина заключается главным образом в мутациях в генах, которые играют ключевую роль в подавлении роста клеток в нервной системе. Эти мутации приводят к тому, что гены, идентифицированные как NF1, NF2 и SMARCB1 / INI1, не создают нормальные белки, которые контролируют производство клеток. Без правильной работы этой функции данных белков клетки множатся бесконтрольно и образуют опухоли.

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа является наиболее распространенным из нейрофиброматозов. Эпидемиология составляет около 1 человека на каждые 3 000-4 000 человек. Хотя многие больные наследуют данное заболевание, примерно от 30 до 50 процентов новых случаев болезни являются результатом спонтанной генетической мутации по неизвестной причине. Как только эта мутация случилась, мутантный ген может передаваться последующим поколениям.

Признаки и симптомы нейрофиброматоза 1-го типа

Для диагностики нейрофиброматоза 1-го типа, врачом устанавливается наличие двух или более из следующих признаков:

• шесть или более светло-коричневых пятен на коже (часто называемых пятнами «café-au-lait»), диаметром более 5 миллиметров в диаметре у детей или более 15 миллиметров у подростков и взрослых;
• две или более нейрофибромы или одну плексиформную нейрофиброму (нейрофиброму, которая охватывает в себе множество нервов);
• веснушки в области подмышки или паха;
• два или более нароста на радужной оболочке глаза (называемые узлы Лиша или радужные гамартомы);
• опухоль на зрительном нерве (называемая глиомой зрительного нерва)
• аномальное развитие позвоночника (сколиоз), храмовая (клиновидная) кость черепа или голени (одна из длинных костей голени);
• близкий родственник (родитель, родной брат или ребенок), страдающий нейрофиброматозом 1-го типа.

Другие симптомы

Множество детей, больных нейрофиброматозом 1-го типа, имеют более крупную, чем обычно, окружность головы. Возможным осложнением данного заболевания является гидроцефалия - патологическое скопление жидкости в головном мозге. У больных также повышена вероятность развития головных болей и эпилепсии.

К сердечно-сосудистым осложнениям, причиной которых является нейрофиброматоз 1-го типа, относятся врожденные пороки сердца, высокое кровяное давление (гипертония) и суженные, закупоренные или поврежденные кровеносные сосуды (васкулопатия). Дети, больные данным заболеванием, могут обладать плохими речевыми и визуально-пространственными навыками и иметь менее эффективные способности к обучению, в том числе способности к чтению, орфографии и математике. У больных часто встречаются такие нарушения, связанные с обучением, как расстройство гиперактивности дефицита внимания. По статистике от 3 до 5 процентов таких опухолей могут стать раковыми, требующими срочного лечения. Эти опухоли называются злокачественными опухолями периферических нервных оболочек.

Когда появляются симптомы?

Симптомы, особенно наиболее распространенные аномалии кожи: пятна, нейрофибромы, узлы Лиша и веснушчатые пятна в области подмышек и паху, часто проявляются при рождении или вскоре после рождения, и почти всегда к до момента достижения ребенком возраста 10 лет. Поскольку многие особенности этого заболевания зависят от возраста, постановка окончательного диагноза может занять несколько лет.

Прогноз

Нейрофиброматозом 1-го типа является прогрессирующим заболеванием, что означает, что большинство симптомов будет ухудшаться с течением времени, хотя у небольшого числа больных могут быть симптомы, которые останутся неизменными и не будут прогрессировать. Невозможно предсказать течение болезни. В целом, у большинства больных нейрофиброматозом 1-го типа развиваются симптом от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство больных имеют нормальную продолжительность жизни. Нейрофибромы на коже или под ней могут увеличиваться с возрастом и вызывать косметические и психологические проблемы.

Лечение

Ученые не в настоящее время не знают, как предотвратить рост нейрофибромов. Часто рекомендуется хирургически удалять опухоли, которые становятся симптоматическими и могут стать раковыми, а также опухоли, которые вызывают значительное косметическое обезображивание. Существует несколько вариантов хирургических операций, но врачи не пришли к единому мнению о том, в какой момент необходимо проводить хирургическое вмешательство или какой вариант хирургического лечения использовать.

При лечении необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества всех выбранных вариантов терапии для определения, какое лечение будет наиболее подходящим. Лечение нейрофибромов, которые могут становиться злокачественными, включает в себя хирургические, радиационные методы лечения, а также химиотерапию. Данные методы лечения также могут использоваться для контроля или уменьшения размеров глиомы зрительного нерва, когда зрение больного находится под угрозой. Некоторые костные мальформации, такие как сколиоз, могут быть исправлены хирургическим путем.

Лечение других расстройств, связанных с нейрофиброматозом 1-го типа, направлено на контроль или облегчение симптомов. Головная боль и судороги лечатся с помощью медикаментов. Поскольку дети, страдающие нейрофиброматозом 1-го типа, имеют более высокий риск развития неврологических отклонений, в частности связанных с обучением, они должны наблюдаться у невролога.

Нейрофиброматоз является преимущественно наследственным заболеванием, которое характеризуется формированием в области нервных тканей опухолей, что впоследствии провоцирует возникновение различного типа костных и кожных аномалий. Примечательно, что нейрофиброматоз, симптомы которого встречаются как среди мужчин, так и среди женщин с одинаковой частотой, чаще всего проявляет себя в детстве, а в особенности – в течение периода полового созревания.

Общее описание заболевания

Нейрофиброматоз, или же болезнь Реклингхаузена, принадлежит к аутосомно-доминантной группе заболеваний, при этом обуславливается оно спонтанностью мутации, происходящей в определенном гене. Следует заметить, что при отсутствии нейрофиброматоза мутация гена может спровоцировать начало формирования опухолевого процесса.

Нейрофибромы как новообразования представляют собой доброкачественные опухоли, которые формируются вдоль нервных стволов и их разветвлений. Развитие их начинается со второго десятилетия жизни. Как правило, они множественны в своих проявлениях, расположение их сосредоточено в коже либо в подкожной клетчатке (возможно комплексное сосредоточение в обоих участках).

Нейрофиброматоз: симптомы

Как нами уже отмечено, преимущественно заболевание возникает в детском возрасте. Его клиническая картина в целом характеризуется проявлениями в виде нейрофибром и пигментации кожи.

Самый ранний признак заболевания заключается в появлении множественных мелких овальных пигментных пятен. У них гладкая поверхность, цвет – желтовато-коричневый (иначе можно определить как «кофе с молоком»). Расположение пятен преимущественно сосредоточено в области туловища, паховых складок и подмышечных впадин. Возрастные изменения сказываются на увеличении количества пятен и их размеров.

Второй характерный симптом заключается в образовании нейрофибром, которые могут быть подкожными или/и кожными. Данные образования имеют вид грыжеподобных выпячиваний, диаметр которых может составлять порядка нескольких сантиметров. Кроме того, они безболезненны по своей сути. Пальпация опухолеподобных новообразований характеризуется проваливанием пальца «в пустоту».

В некоторых случаях формируется диффузный нейрофиброматоз, которому свойственно избыточное разрастание подкожной клетчатки и соединительной кожной ткани наряду с образованием опухолей гигантских размеров. Вдоль хода нервных стволов также встречаются и плексиформные нейрофибромы (то есть, нейрофибромы, сосредоточенные вдоль черепно-мозговых нервов, нервов конечностей и шеи). Чаще всего происходит их трансформация в злокачественные шванномы (нейрофибросаркомы). Примечательно, что область образования нейрофибром зачастую характеризуется и нарушениями тех или иных видов чувствительности.

Субъективными ощущениями выступают зуд, парестезии (ощущение онемения, "мурашек", покалывания без предшествующего воздействия раздражителя в конкретной области), боли.

На сегодняшний день нейрофиброматоз, симптомы которого располагают собственной спецификой, как диагноз устанавливается при наличии двух или нескольких следующих составляющих:

• Появление пятен характерного цвета «кофе с молоком» в количестве от 6 и более штук при их диаметре свыше 5мм для пубертатного возраста и свыше 15мм – для постпубертатного возраста;
• Появление нейрофибром в количестве двух и более штук любого их типа либо же появление одной плексиформной нейрофибромы;
• Появление мелких пигментных пятен, имеющих сходство с веснушками в области паховых и подмышечных складок;
• Формирование глиомы зрительного нерва (медленно образующейся первичной опухоли доброкачественного характера, которая развивается в стволе зрительного нерва);
• Появление двух и большего количества узелков Лита (пигментированных гамартром радужки);
• Дисплазия в крыле клиновидного участка черепной кости либо истончение в области кортикального слоя костей трубчатого типа при наличии (либо без него) псевдоартроза;
• Наличие диагноза нейрофиброматоз среди родственников, представляющих первую степень родства.

Множество опухолевидных образований может отмечаться в области полости рта и спинномозговых корешков, а также с внутренней стороны черепа, что выявляется за счет соответствующей симптоматики. Нередко данное заболевание протекает в сочетании с патологиями, образованными в опорно-двигательном аппарате, а также с патологиями сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной систем.

Нейрофиброматоз: симптомы типологии заболевания

Основные кожные симптомы заболевания I типа проявляются в виде пигментных пятен и нейрофибром. Самым ранним симптомом являются пигментные пятна указанного цвета «кофе с молоком» врожденного или приобретенного характера (образуемые в скором времени после рождения). В подмышечных впадинах, а также в паховых складках в основном сосредотачиваются образования в виде пигментных пятен по типу веснушек. Что касается нейрофибром, то они имеют, как правило, множественный характер, образуются они ближе ко второму десятилетию жизни. У них может быть обычный цвет, свойственный коже, также они могут быть коричневатого или розовато-синеватого цвета.

В отношении указанных нами ранее плексиформных нейрофибром, то они являются опухолевидными диффузными разрастаниями вдоль хода нервных стволов. Преимущественно характер их образования является врожденным. Поверхность такого типа образований может быть в виде дольчатых массивных опухолей, которые при этом могут мешковидно свисать.

При пальпации определяются извилистого типа нервные стволы, подвергшиеся утолщению. В качестве указателя на наличие нейрофибромы этого типа могут выступать пигментные пятна значительных размеров, покрытые волосяным покровом, в особенности те из них, которые пересекают собой срединную линию тела. Чаще всего плексиформные нейрофибромы становятся злокачественными, что приводит к развитию нейрофибросаркомы.

II тип нейрофиброматоза (центральный) возникает по причине отсутствия шваннома (первичного продукта, образуемого геном). Предположительно, что именно он сопутствует торможению опухолевого роста, что происходит на клеточно-мембранном уровне. В этом случае проявления минимальны (пигментные образования отмечаются порядка у 42% из общего числа больных, в то время как нейрофибромы образуются у 19% из них). Для этого типа заболевания характерно формирование болезненных образований в виде подвижных и плотных опухолей (неврином). Почти во всех случаях наблюдается развитие двусторонней невриномы, касающейся слухового нерва, чему сопутствует потеря слуха, происходящая в возрасте около 20-30 лет.

Нейрофиброматоз II типа ставится как диагноз в случае наличия таких его подтверждающих критериев, как:

• двусторонняя невринома в области слухового нерва (подтвержденная рентгенологически);
• наличие у родственников первостепенного родства диагноза двусторонней невриномы слухового нерва;
• односторонняя невринома слухового нерва;
• наличие нейрофибромы плексиформной или двух других типов опухолей: менингиома, нейрофиброма, глиома (вне зависимости от их месторасположения);
• наличие любой опухоли спинномозгового или внутричерепного типа.

III тип заболевания (смешанный) предполагает наличие опухолей быстро прогрессирующего характера в ЦНС, при этом начало их развития приходится на период 20-30 лет. В качестве диагностического критерия заболевания в этом случае выступает наличие в области ладоней нейрофибром. Именно за счет их наличия здесь появляется возможность дифференцирования заболевания, отличного от II его типа.

Вариантный, IV тип заболевания отличается от центрального (II) типа наличием более значительного количества кожных нейрофибром. Дополнительно в этом случае появляется серьезный риск развития таких образований как глиома зрительного нерва, менингиома и нейролеммы.

Нейрофиброматоз V типа является сегментарным, поражение при нем одностороннее в виде пигментных пятен или/и нейрофибром, также поражение может затрагивать какой-либо кожный сегмент или же его часть. Данный тип по общей клинической картине имеет сходство с гемигипертрофией. Для VI типа свойственным является отсутствие нейрофибром, обнаруживается лишь пигментация в виде пятен. VII тип заболевания характеризуется поздним собственным началом, при этом нейрофибромы проявляются после достижения возраста 20 лет.

Среди общих симптомов возможными проявлениями выступают боли или, наоборот, анестезия (отсутствие чувствительности), парестезия и кожный зуд. В некоторых случаях возможны парезы (неполный паралич, ограничение в произвольных и непроизвольных движениях конкретной группы мышц). Поражение подлежащих костей в той области, где находится плексиформная нейрофиброма, может спровоцировать асимметричность конечностей или лица.

Нейрофиброматоз: лечение

Радикальных методов, ориентированных на лечение данного заболевания, нет. На практике используются медпрепараты, которые способствуют определенной нормализации в обменных процессах, подвергшихся нарушениям. Что касается косметических дефектов, которые вызывают опухолевые процессы, то их устранение производится исключительно оперативным путем.

В отношении определения методики лечения и его курса отметим, что они основываются на общей картине заболевания. Для его диагностирования и рассмотрения необходимо вмешательство нескольких специалистов одновременно: генетика, офтальмолога, невролога, дерматолога и инфекциониста.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания